Το Μαστίφ προέρχεται από έναν από τους αρχαιότερους τύπους σκύλων, τον Μολοσσό, που πιθανότατα προήλθε από τα βουνά της Ασίας, ίσως στο Θιβέτ ή στη βόρεια Ινδία. Είναι πιθανό ότι χρησίμευε στη φύλαξη κοπαδιών από αρπακτικά στα ψυχρά οροπέδια. Ήταν συμπαγή, με βαριά οστά, μικρό ρύγχος, μυώδη λαιμό και κρεμαστά αυτιά. Οι πρόγονοί τους φαίνονται και σε άλλες σύγχρονες φυλές, όπως το Θιβετιανό Μαστίφ (Tibetan Mastiff), το Άγιου Βερνάρδου (Saint Bernard), το Ροτβάιλερ (Rottweiler), το Ντογκ του Μπορτνώ (Dogue de Bordeaux) κ.ά.

Απεικονίσεις σκύλων τύπου Μαστίφ εμφανίζονται καθ ‘όλη τη διάρκεια των αιώνων, στους Αιγυπτιακούς, Βαβυλωνικούς και κλασσικούς ελληνικούς πολιτισμούς. Στο παλάτι του Βαβυλώνιου ηγεμόνα Ashurbanipal ανακαλύφθηκαν ανάγλυφα που χρονολογούνται από τον 7ο αιώνα π.Χ. – περισσότερα από 2.500 χρόνια πριν – ενός Μαστίφ που παλεύει με λιοντάρια. Για χιλιετίες, τα σκυλιά τύπου Μαστίφ χρησιμοποιούνταν ως φύλακες, σκύλοι πολέμου και κυνομαχιών, μαχόμενοι λιοντάρια και άλλα άγρια ζώα. Τα σκυλιά αυτά, διένυσαν την πορεία της ιστορίας μέχρι τη σύγχρονη ιστορία ακολουθώντας στρατεύματα και εμπορικούς δρόμους. Το μέγεθος και το θάρρος τους έχει μνημονευθεί από πολλούς λαούς ανά τους αιώνες. Μάλιστα, λέγεται ότι ο Kublai Khan είχε μια στρατιά από 5.000 Μαστίφ που χρησιμοποιούσε για κυνήγι και πολέμους. Επίσης, ο Αννίβας χρησιμοποίησε εκπαιδευμένα σε μάχες Μαστίφ, όταν διέσχισε τις Άλπεις. Κατά τη διάρκεια των ταξιδιών τους, τα σκυλιά αυτά, διασταυρώθηκαν με γηγενείς πληθυσμούς σκύλων και οι απόγονοί τους έγιναν θεμέλια πολλών μεταγενέστερων φυλών. Ακόμη και το Παγκ (Pug) – που περιγράφεται ως Μαστίφ μινιατούρα – έχει την κληρονομία των Μαστίφ.

Στην Αγγλία, όπου αναπτύχθηκε το σύγχρονο Μαστίφ, οι τεράστιοι αυτοί σκύλοι φύλασσαν τις επαύλεις, περιπολόντας τα εδάφη τη νύχτα. Το Lyme Hall ήταν διάσημο για τα Μαστίφ, τα οποία εκτράφηκαν από τον 15ο μέχρι τις αρχές του 20ου αιώνα και διαδραμάτισε ρόλο στην προστασία της φυλής από την εξαφάνιση. Η φυλή σχεδόν αφανίστηκε μετά το 1835, όταν τα βάναυσα αθλήματα των ταυρομαχιών, κυνομαχιών και μαχών με άγρια ζώα (λιοντάρια, αρκούδες κ.ά.) απαγορεύτηκαν δια νόμου. Η άνοδος των εκθεσιακών σκυλιών στα μέσα του 19ου αιώνα συνέβαλε στην αναβίωση του Μαστίφ.

Κατά τη διάρκεια των Α και Β Παγκοσμίων Πολέμων , η φυλή κόντεψε για άλλη μια φορά να εκλείψει καθώς η σημαντική έλλειψη τροφής καθιστούσε αδύνατη τη διατροφή τους. Ένα ζευγάρι κουτάβια που εισήχθησαν από τον Καναδά μετά τον Β Παγκόσμιο Πόλεμο βοήθησε να τα φέρει πάλι στο προσκήνιο. Τα Μαστίφ κατά πάσα πιθανότητα ταξίδεψαν στις ΗΠΑ κατά τη περίοδο των αποικιών και η φυλή αναγνωρίστηκε από το American Kennel Club το 1885.